O Transtorno Depressivo Maior é uma condição de saúde global com alta prevalência, mas o tratamento convencional, baseado em hipóteses monoaminérgicas, frequentemente apresenta limitações, especialmente em casos de resistência. A crescente evidência de que a depressão envolve disfunções na bioenergética cerebral e alterações nos níveis de creatina pré-frontal levanta uma importante dúvida clínica: a creatina monohidratada pode ser um adjuvante eficaz para potencializar a resposta clínica em pacientes com depressão? Este estudo buscou avaliar a eficácia e segurança da creatina como aumento ao tratamento padrão para o Transtorno Depressivo Maior. A metodologia consistiu em uma revisão narrativa de Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) que compararam o uso de creatina versus placebo em adultos diagnosticados com depressão. Foram incluídos ECRs que abordassem a creatina associada ao tratamento medicamentoso ou psicoterapia, e foram excluídos estudos do tipo cross-over e cluster, além de publicações incompletas. A estratégia de busca utilizou as bases de dados PubMed, Cochrane Library e Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), combinando os termos controlados e livres "Depression", "Creatine" e "randomized controlled trial". A busca inicial resultou em mais de mil estudos, dos quais cinco foram incluídos na revisão. Os resultados demonstraram que a suplementação de creatina, em doses que variaram de dois a dez gramas por dia, acelerou e potencializou a resposta antidepressiva, sendo este efeito observado já nas primeiras semanas de tratamento. Adicionalmente, estudos de neuroimagem confirmaram que a creatina atingiu o alvo metabólico cerebral, com o aumento da fosfocreatina no lobo frontal correlacionando-se inversamente com a gravidade dos sintomas depressivos. Em conclusão, os resultados sugerem que a creatina monohidratada é um adjuvante seguro e eficaz no tratamento da depressão, atuando na otimização da bioenergética neuronal e oferecendo uma nova perspectiva para pacientes que buscam uma resposta terapêutica mais rápida e robusta.